Carlo Maley (New Hartford, EE UU, 57 años) mira mucho a la naturaleza en busca de respuestas. Este científico, formado en biología evolutiva e informática y director del Centro de Evolución del Cáncer de Arizona, investiga cómo progresan los tumores y cómo se pueden frenar, pero lo hace desde una perspectiva muy particular: observando y analizando cómo han evolucionado los mecanismos de supresión del cáncer en animales grandes y longevos, como elefantes y ballenas.
“Creemos que la naturaleza ha encontrado formas de prevenir el cáncer en múltiples ocasiones en los animales”, cuenta. Y quizás se pueda aprender de ello: “La pregunta es cuáles son todas las innovaciones que la evolución ha descubierto y si podemos encontrarlas e intentar utilizarlas en humanos”.
Lo de observar a elefantes y ballenas no es casualidad. En estos animales asoma una curiosa contradicción biológica que ha despertado el interés —y el debate— de la comunidad científica: la paradoja de Peto. Esta teoría plantea que si los tumores se originan a partir de una sola célula que enloquece y empieza a reproducirse sin control, lo lógico sería que, cuantas más células haya en un cuerpo, más probabilidades tendrá de tener cáncer; y además, como los cánceres se producen debido a la acumulación de mutaciones, cuantas más veces se divida una célula, más probabilidades tendrá de sufrir una mutación. Según esta premisa, los animales con cuerpos más grandes y esperanzas de vida más largas tendrían que tener más cáncer que los animales más pequeños y con una vida corta. Pero no siempre pasa así.
He aquí la paradoja: los elefantes, por ejemplo, pese a ser más grandes y tener muchas más células, tienen menos cáncer que un humano o un ratón. Y eso es, dice Maley, porque “la evolución ha dado a las ballenas y a los elefantes formas de prevenir el cáncer mejores que las de los humanos”. El científico ha visitado Barcelona para participar en la Conferencia de Investigación Biomédica anual que organiza la Universidad Pompeu Fabra y para visitar el Barcelona Beta Brain Research Center. Atiende a EL PAÍS poco después de la ponencia científica, en la que expuso un sugerente enfoque para combatir las resistencias al cáncer.
Pregunta. ¿Cómo suprime la naturaleza el cáncer en los elefantes y las ballenas?
Respuesta. Estamos comenzando a estudiarlo. En los elefantes descubrimos que son muy sensibles para detectar el daño en su ADN y luego matan a la célula que tiene el daño: tienen 20 copias de p53, que es el gen supresor de tumores más importante que conocemos; este gen detecta el daño del ADN y provoca la muerte de las células. En lo que respecta a las ballenas, no tenemos una historia tan desarrollada: parece que reparan mejor su ADN que los humanos, pero no lo hacen con copias adicionales del gen p53.
P. ¿Cómo puede la naturaleza ayudarnos a entender el cáncer?
R. Si nos fijamos en la historia de los elefantes, la naturaleza nos está enseñando a utilizar la detección del daño en el ADN como una forma muy importante de prevenir el cáncer. Entonces, podemos empezar a preguntarnos cómo podemos hacer eso. Joshua Schiffman, que trabajó con nosotros en la historia del elefante, ha creado una empresa de biotecnología para intentar utilizar la proteína p53 para ver si podemos utilizarla como medicamento para eliminar las células dañadas.
P. ¿Por qué los humanos no tenemos mecanismos tan sofisticados como los de los elefantes para protegernos?
R. La selección natural solo mejora aquello que nos está causando la muerte o aquello que nos ayuda a reproducirnos más. Si un ratón tiene 1.000 veces menos células que nosotros y vive solo dos años, no necesita mucha protección contra el cáncer, así que la selección natural no se le ha incorporado. Ahora bien, si comenzaran a morir mucho de cáncer en la naturaleza, habría selección natural para las nuevas mutaciones y variantes que lo prevendrían. En esencia, ha habido más selección para prevenir el cáncer en elefantes y ballenas que en humanos, por eso no tenemos esas protecciones adicionales.
P. Como sociedad, tenemos la meta y el deseo de curar el cáncer. ¿Es más realista hacerlo crónico que eliminarlo?
R. Creo que nos hemos dejado llevar por nuestra obsesión con la cura del cáncer. El objetivo de la medicina en general, y de la oncología en particular, no debería ser la cura, sino prolongar la vida y mejorar su calidad. La cura es una forma de lograrlo, pero nos hemos obsesionado tanto con ella que no hemos pensado en cómo prolongar la vida y mejorar su calidad sin una cura. Así que sí, aspiramos a convertir el cáncer en una enfermedad crónica que se controla, como la diabetes o la infección por VIH, que no las curamos, pero las controlamos. Estamos explorando estas ideas sobre cómo controlar el cáncer para poder vivir con él, pero no morir a causa de él.
P. En algunos tumores, aunque lo cronifiques, la persona acaba muriendo por el cáncer.
R. No necesariamente. Por supuesto, controlarlo indefinidamente sería el mejor escenario. Pero yo ya estaría encantado con solo añadir décadas de vida y una buena calidad de vida. Esa sería una gran victoria. Actualmente, en la práctica, si se logra prolongar la vida unos pocos meses, se considera un gran éxito. Y me parece patético. Unos pocos meses… ¡Deberíamos estar hablando de años o décadas!
P. En la oncología de precisión, el objetivo es entender la biología del cáncer, y buscar, por ejemplo, tratamientos para las mutaciones impulsoras del tumor. ¿Qué opina de ese enfoque?
R. Creo que es razonable la idea de analizar la biología del tumor si tiene una mutación en particular y tenemos un fármaco para esa mutación. Pero no resuelve el problema porque, aunque todas las células tengan esa mutación, desarrollarán resistencia al fármaco con bastante rapidez.
P. ¿Al final, el problema es la resistencia?
R. En realidad hay dos grandes problemas. Una es simplemente obtener alguna respuesta: por eso, con frecuencia, tomamos un medicamento y no le hace nada al tumor. Esa oncología de precisión de la que hablaba es una forma de encontrar un fármaco que dé alguna respuesta, pero el siguiente gran problema es que, incluso después de obtener la respuesta, se desarrollará resistencia al fármaco.
P. Usted propone utilizar la dosis más baja posible. ¿Puede explicarlo?
R. La observación es que cuanto mayor es la presión selectiva, cuantas más células se eliminan, más rápido se desarrolla la resistencia. Una forma de entender esto es que todas las células del tumor compiten por recursos como oxígeno, glucosa, aminoácidos y demás. Si se elimina el 99% de las células sensibles y el 1% restante son resistentes, se liberan de toda la competencia. Ya no tienen competidores. Disponen de mucho más espacio y recursos, y tienden a proliferar rápidamente y con gran agresividad. Si se utiliza una dosis menor, de modo que solo se eliminen algunas células, aún quedan muchos competidores y a las células resistentes les resulta más difícil expandirse rápidamente. Esa es la idea fundamental: a menor cantidad de fármaco, menor presión para el desarrollo de la resistencia. Por lo tanto, se tarda más en desarrollarla.
P. ¿Cuál es el nivel de evidencia de este enfoque?
R. En cáncer ha habido seis experimentos con ratones que han demostrado que esta es una forma eficaz de retrasar la resistencia o incluso prevenirla. Y se ha realizado un ensayo clínico en el que se duplicó el tiempo transcurrido antes de que se produjera resistencia y hay varios ensayos clínicos en curso, pero no hay resultados. Por lo tanto, aún es muy pronto. No está claro si va a funcionar, pero tenemos muchas esperanzas.
P. ¿Esta estrategia es válida para todos los estadios del cáncer?
R. Esto es solo para los tipos de cáncer que crees que no puedes curar. Si un cáncer no ha hecho metástasis, si aún está contenido en el órgano en el que se originó, por lo general podemos curarlo mediante cirugía. Una visión del futuro es que desarrollemos medidas para estimar la probabilidad de que podamos obtener una cura. Y si creemos que es poco probable, recurramos a este tipo de procedimientos de terapia adaptativa.
